GSK 690693, ≥98%
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| CAS | 937174-76-0 |
|---|---|
| 英文名称 | GSK 690693 |
| 别名 | GSK690693;GSK-690693 |
| 纯度 | ≥98% |
| 分子量 | 425.48 |
| 外观（性状） | Light yellow to yellow Solid |
| 储存条件 | Powder : 2-8℃, 2 years; In solvent(母液): -20℃, 1 month; -80℃, 6 months |
| 溶解性 | Soluble in DMSO |
| MDL | MFCD14105605 |
| SMILES | CC(O)(C)C#CC1=NC=C(OC[C@@H]2CNCCC2)C3=C1N=C(C4=NON=C4N)N3CC |
| 描述 | GSK-690693 是一种广谱的 Akt 抑制剂。(GSK-690693 is a broad-spectrum Akt inhibitor.) |
| 靶点 | AMPK;Akt |
| 通路 | PI3K/Akt/mTOR;Epigenetics |
| 生物活性 | GSK-690693 是一种广谱的 Akt 抑制剂，作用于 Akt1/2/3，IC50 值分别为 2/13/9 nM；PKA，PrkX 和 PKC 对其也比较敏感。[1-3] |
| In Vitro | 对于Akt同种型，GSK690693对其他家族的大多数激酶具有很高的选择性。然而，GSK690693对AGC激酶家族成员的选择性较低，包括PKA，PrkX和PKC同工酶，IC50分别为24 nM，5 nM和2-21 nM。 GSK690693还有效抑制CAMK家族的AMPK和DAPK3，IC50分别为50 nM和81 nM，来自STE家族的PAK4,5和6，IC50分别为10 nM，52 nM和6 nM。 GSK690693抑制肿瘤细胞中GSK3β的磷酸化，IC50范围为43 nM至150 nM。 GSK690693处理导致转录因子FOXO3A的核积累的剂量依赖性增加。 GSK690693有效抑制T47D，ZR-75-1，BT474，HCC1954，MDA-MB-453和LNCaP细胞的增殖，IC50分别为72 nM，79 nM，86 nM，119 nM，975 nM和147 nM 。 GSK690693处理在LNCaP和BT474细胞中诱导浓度> 100 nM的细胞凋亡[1]。与AKT在细胞存活中的作用一致，GSK690693在敏感的ALL细胞系中诱导细胞凋亡[2]。 |
| In Vivo | 单次施用GSK690693以剂量和时间依赖性方式抑制人乳腺癌（BT474）异种移植物中的GSK3β磷酸化。类似地，GSK690693诱导Akt底物，PRAS40和FKHR/FKHRL1的磷酸化降低。 GSK690693还导致血糖急剧增加，在给药后8至10小时返回基线。施用GSK690693诱导体内磷酸化Akt底物的减少，并有效抑制人SKOV-3卵巢，LNCaP前列腺和BT474和HCC-1954乳腺癌异种移植物的生长，在剂量为60％时，最大抑制率为58％至75％。 30毫克/千克/天[1]。无论涉及Akt活化的机制如何，GSK690693都显示出功效。 GSK690693在延迟表达膜结合的组成型活性形式的Akt的Lck-MyrAkt2小鼠中的肿瘤进展方面最有效[3]。 |
| 激酶实验 | His标记的全长Akt1,2或3表达并从杆状病毒中纯化。用纯化的PDK1进行活化以磷酸化Thr308并纯化MK2以磷酸化Ser473。为了更准确地测量Akt的时间依赖性抑制，将活化的Akt酶与GSK690693在室温下以各种浓度温育30分钟，然后在加入底物开始反应之前。最终反应含有5nM至15nM Akt1,2和3种酶; 2μMATP; 0.15μCi/μL[γ-33P] ATP; 1μM肽（生物素 - 氨基己酸-ARKA-ERAYSFGHHA-酰胺）; 10mM MgCl2; 25mM MOPS（pH 7.5）; 1 mM DTT; 1 mM CHAPS;和50mM KCl。将反应物在室温下温育45分钟，然后用含有EDTA（终浓度，2mg/mL珠和75mM EDTA）的PBS中的Leadseeker珠终止。然后将板密封，使珠子沉降至少5小时，并使用Viewlux成像仪定量产物形成。 |
| 细胞实验 | 将细胞以密度铺板，使得未处理的细胞在3天测定过程中以对数方式生长。简而言之，将细胞接种在96孔或384孔板中并孵育过夜。然后用GSK690693（范围从30μM-1.5nM）处理细胞并孵育72小时。使用CellTiter Glo试剂测量细胞增殖。使用适用于Microsoft Excel的XLFit曲线拟合工具分析数据。通过将数据拟合到Eq，2获得IC 50值。 |
| 动物实验 | 通过在8至12周龄的CD1 Swiss Nude小鼠（LNCaP）中注射肿瘤细胞悬液（HCC1954，MDA-MB-453和LNCaP）或肿瘤片段（BT474，SKOV-3和PANC1）sc来启动肿瘤。 ，SKOV-3和PANC1）或SCID小鼠（HCC1954，MDA-MB-453和BT474）。当肿瘤达到100至200mm 3的体积时，将小鼠随机分组，每组分成8至12只小鼠。通过ip施用，每天一次以10,20和30mg/kg施用GSK690693。在研究完成时通过吸入CO 2使动物安乐死。使用以下等式每周两次测量肿瘤体积：肿瘤体积（mm 3）=（长度×宽度2）/ 2。结果报告为治疗第21天的抑制％= 100×[1-（药物处理群体的平均生长/载体处理的对照群体的平均生长）]。使用双尾t检验进行统计分析。 |
| 数据来源文献 | [1]. Rhodes N, et al. Characterization of an Akt kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity. Cancer Res, 2008, 68(7), 2366-2374. |
| 规格 | 5mg10mg |
| 单位 | 瓶 |
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